María Fernanda Ziegler
Los resultados de estos experimentos, realizados con animales, en cultivos de células y en muestras de tejido cardíaco humano, aparecen descritos en el European Heart Journal. El estudio se concretó en la referida universidad brasileña, en colaboración con una compañía biofarmacéutica, y aporta esperanza a dos millones de brasileños que padecen esta enfermedad.
Científicos de la Universidad de Sao Paulo (USP), en Brasil, en colaboración con la compañía biofarmacéutica Foresee Pharmaceuticals, de Taiwán y Estados Unidos, desarrollaron una molécula sintética con capacidad para mejorar los cuadros de insuficiencia cardíaca. Los resultados de este estudio, financiado por la FAPESP, fueron publicados el martes 7 de noviembre en el European Heart Journal. Y el tema también aparece destacado en el editorial de dicha revista.
La insuficiencia cardíaca se caracteriza por provocar problemas en el bombeo de la sangre desde el corazón, y es la enfermedad que causa más muertes en el mundo. Sucede que las demás enfermedades que afectan al sistema cardiovascular tienden a evolucionar hacia esta condición que acomete aproximadamente a dos millones de personas en Brasil. Si bien existen diversos tratamientos que pueden detener la progresión de esta dolencia, aún no hay terapias con capacidad para revertirla, aunque más no sea parcialmente. En los casos más graves, se contempla la posibilidad del trasplante cardíaco.
En el estudio traslacional realizado en la USP, se llevaron a cabo diversos experimentos con miras a demostrar la capacidad de la molécula denominada AD-9308 para restaurar la actividad de la proteína aldehído deshidrogenasa 2 (ALDH2), que se encuentra presente en las mitocondrias (los orgánulos que generan la energía de las células) y que cumple un papel central en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca.
“Se trata de un estudio de más de diez años de duración y que fue de los bancos del laboratorio a las camas de los pacientes. El objetivo del mismo consistió en detallar un nuevo mecanismo implicado en la progresión de la insuficiencia cardíaca. En simultáneo con nuestros experimentos, la compañía biofarmacéutica fue mejorando una molécula que demostramos –en 2014– que poseía potencial para tratar la enfermedad”, comenta Julio Cesar Batista Ferreira, docente del Instituto de Ciencias Biomédicas de la USP (ICB-USP) y coordinador de la investigación.
Al compuesto prototipo que describió originariamente el grupo de Batista Ferreira se lo conoce con el nombre de Alda-1. En esa época, el equipo de investigación observó que ratones con insuficiencia cardíaca tratados con este compuesto mostraban un aumento de un 40 % en el volumen de sangre bombeado. Y este efecto resultaba de la activación de la enzima mitocondrial ALDH2 (lea más en: https://agencia.fapesp.br/19473).
Se realizaron modificaciones estructurales en la molécula con el objetivo de potenciar el efecto farmacológico y calificarlo como un compuesto de desarrollo potencial. Tras cuantiosas iteraciones de versiones y pruebas, los científicos de Foresee Pharmaceuticals arribaron a la molécula denominada AD-9308. “Esta nueva versión activa a la enzima ALDH2 tres veces más que la molécula original”, comenta Batista Ferreira.
La empresa biofarmacéutica ha culminado los ensayos clínicos de seguridad de la AD-9308. “Los resultados muestran que la molécula sintética es bien tolerada por individuos sanos. El próximo paso de la compañía consistirá posiblemente en efectuar una solicitud a la FDA para probar el posible fármaco en humanos con insuficiencia cardíaca. Este experimento requiere de una mayor cantidad de voluntarios y de tiempo, pero es la única manera de saber qué tipo de insuficiencia cardíaca puede tratarse y en qué etapa de la enfermedad”, explicó. La FDA es la Food and Drug Administration de Estados Unidos, el organismo responsable de la protección de la salud pública de ese país que vela por la seguridad y la eficacia de los medicamentos humanos y veterinarios, entre otras incumbencias.
EL MAL FUNCIONAMIENTO MITOCONDRIAL
Los resultados de diversos estudios realizados en el ICB-USP durante la última década pusieron en evidencia que la insuficiencia cardíaca está relacionada con el mal funcionamiento de las mitocondrias. De manera análoga al motor de un coche, las mitocondrias transforman la energía química en energía mecánica, algo importante en el bombeo de la sangre que efectúa el corazón. “Cuando el motor no funciona bien, el proceso de transformación de la energía se ve perjudicado, lo que deriva en una menor eficiencia del ‘vehículo’ y, por ende, en un aumento de la contaminación”, compara Batista Ferreira.
El “contaminante” generado por las mitocondrias de las personas con insuficiencia cardíaca es el 4-hidroxinonenal, un compuesto del tipo de los aldehídos. “Cada célula posee centenas y a veces miles de mitocondrias que, cuando no trabajan bien, producen aldehído suficiente como para intoxicar a todas las células. En este trabajo más reciente descubrimos que esta toxina en exceso inactiva un evento vital para las células: el procesamiento de los micro-ARN [pequeñas moléculas de ARN que no codifican proteínas, pero sí regulan la acción de otros genes]”, explica.
Mediante el empleo de espectrometría de masas, los investigadores observaron que el aldehído elaborado por las mitocondrias se une irreversiblemente a una proteína llamada Dicer, esencial para la formación de micro-ARN, y la inactiva. “Asimismo, demostramos que la molécula AD-9308 mejora el sistema de filtrado de las mitocondrias y, por consiguiente, la eliminación de este contaminante celular”, dice.
Es sabido que los animales genéticamente modificados para no tener Dicer desarrollan insuficiencia cardíaca. “En este estudio, develamos qué alteraciones químicas inactivan a Dicer en roedores y en seres humanos como consecuencia de la acumulación de aldehído en la insuficiencia cardíaca, un mecanismo que se desconocía. El tema es que Dicer es una enzima sumamente importante para la formación y la maduración de los micro-ARN encargados del control de toda la biología celular”, dice.
La interrupción de la formación y la maduración de micro-ARN está asociada a diversas enfermedades que incluyen el cáncer, el síndrome metabólico, enfermedades neurodegenerativas y trastornos cardiovasculares.
En las pruebas realizadas en animales, en cultivos celulares y en muestras de tejidos del banco de corazones del Instituto del Corazón (Incor), del Hospital de Clínicas de Sao Paulo, el complejo hospitalario administrado por la Facultad de Medicina de la USP, los investigadores observaron que, al unirse a Dicer, el aldehído hace que esta enzima deje de funcionar, con lo cual disminuye la cantidad de micro-ARN disponibles en el corazón.
Aparte de descubrir este nuevo mecanismo relacionado con la insuficiencia cardíaca, los investigadores comprobaron en las muestras de tejido cardíaco humano que es posible revertir el cuadro y restaurar a actividad de Dicer aplicando el medicamento AD-9308.
“Básicamente, la molécula AD-9308 estimula la remoción del aldehído de las células enfermas, lo que disminuye las probabilidades de que el compuesto ‘desconecte’ a Dicer, y así protege a las células cardíacas. Y de este modo es posible mantener el perfil de los micro-ARN más cercano al de un corazón sano. Pienso que esta colaboración nuestra con la compañía biofarmacéutica Foresee Pharmaceuticals constituye un caso exitoso, pues resultó esencial para la ejecución de un trabajo multidisciplinario y multicéntrico que generó hallazgos sumamente prometedores y que ahora podrán ponerse a prueba en humanos», celebra Batista Ferreira… (Agencia FAPESP).