La idea pionera de congregar a grupos de científicos con trabajos en distintas partes del estado de Sao Paulo en una red virtual de investigación colaborativa fue posiblemente decisiva para el éxito del Proyecto Genoma FAPESP, que se puso en marcha efectivamente en 1998 y cuya meta era la secuenciación de la bacteria Xylella fastidiosa. “Lo que hicimos fue crear un instituto de genómica virtual. Nosotros ya éramos virtuales antes de que lo virtual se pusiera de moda. Éramos virtuales 20 años al frente de nuestro tiempo. Fue un movimiento brillante”, dijo el bioquímico inglés Andrew Simpson, quien coordinó la iniciativa.
Simpson efectuó este análisis durante su conferencia el segundo día (22/11) del Genome Workshop 20+2. Este evento forma parte de las actividades celebrativas del 60º aniversario de la FAPESP y de los 22 años de la empresa científica inaugural de la investigación en genómica y de la biología molecular en Brasil.
“En aquel tiempo la genómica era ‘el tema’. Todo el mundo quería secuenciar alguna cosa. Y todos, excepto el estado de Sao Paulo, cometieron el mismo error: intentaron crear un instituto de genómica. Eso requiere de tiempo, dinero y generalmente de negociaciones políticas. Cuando concluimos nuestro genoma, todos aún estaban intentando construir sus institutos”, afirmó Simpson, quien a la vez remarca que el objetivo del proyecto se alcanzó seis meses antes del plazo determinado y con un costo menor que el previsto.
El éxito de la fase inicial hizo posible que la denominada red Onsa (las siglas en inglés de Organización Virtual para la Secuenciación de Nucleótidos) abrazase metas aún más audaces. En abril de 1999 se puso en marcha el Proyecto Genoma del Cáncer Humano (HCGP), el más ambicioso del grupo. El objetivo del mismo consistía en secuenciar genes expresados en tumores de gran incidencia en el país mediante la aplicación de una metodología nueva y desarrollada en Brasil. Ese trabajo se llevó a cabo en 29 laboratorios y un centro de bioinformática, con recursos (20 millones de dólares) aportados por la FAPESP y por el Ludwig Institute for Cancer Research.
LA NECESIDAD ES LA MADRE DE LA INNOVACIÓN
La técnica de secuenciación utilizada en el Proyecto Genoma del Cáncer Humano, conocida por su acrónimo ORESTES (open reading frame expressed sequence tag), se desarrolló durante el doctorado de Emmanuel Dias Neto en la Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG), bajo la dirección de Simpson. Sin recursos para investigar el genoma del gusano Schistosoma mansoni con los métodos convencionales, el grupo diseñó una estrategia alternativa basada en PCR (reacción en cadena de la polimerasa), una técnica que amplifica el ADN y permite detectar y medir genes específicos.
Dias Neto describió dicha técnica en el periódico científico The Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) en el año 1997. En esa misma época, por invitación del entonces director presidente de la FAPESP, Ricardo Brentani, se mudó a Sao Paulo y puso en marcha en el Hospital A C Camargo (el actual Camargo Cancer Center) un proyecto de posdoctorado enfocado en el empleo de la metodología ORESTES para el estudio del cáncer.
“En 1999, remitimos la solicitud de financiación para el Proyecto Genoma del Cáncer Humano. Con ocasión de su presentación, Fernando Reinach (uno de los ideadores del Proyecto Genoma FAPESP) dijo: ‘Estoy muy orgulloso porque en el proyecto de la Xylella estudiamos un organismo pequeño, para el cual no teníamos competidores, y aplicamos la tecnología más tradicional. Dos años después, estamos desafiando el estándar establecido para la secuenciación del genoma humano. Con una tecnología desarrollada en Brasil, estamos yendo hacia el área más competitiva con un genoma realmente grande’”, recordó Dias Neto durante su conferencia en el workshop.
Mientras que los métodos considerados como patrón oro en esa época se enfocaban en los extremos de los genes, la metodología brasileña permitía secuenciar la parte central, en donde se ubica la información genética. A medida que avanzaba el proyecto, se hizo evidente que ORESTES también era útil para identificar genes que no se encuentran entre los más abundantes en los tejidos humanos y que solían pasar desapercibidos en los estudios realizados mediante la aplicación de las técnicas tradicionales. El grupo de científicos generó innumerables secuencias inéditas que hicieron su aporte al esfuerzo internacional –realizado entre los 1990 y 2003– tendiente a descifrar el genoma humano.
“Tuvimos que inventar algo porque no lográbamos hacer lo que todo el mundo estaba haciendo. Y al final lo que nosotros estábamos haciendo era mejor. Actualmente llego a la conclusión de que no fue solamente un buen trabajo, sino que también fue un trabajo muy subestimado. Nuestro aporte a la secuenciación de los genes humanos nunca se reconoció realmente”, dijo Simpson.
En la red Onsa se secuenciaron más de un millón de fragmentos génicos expresados (expressed sequence tags o EST) provenientes de distintos tumores humanos. Estos datos se encuentran en buena medida disponibles en el GenBank, un repositorio mantenido por el National Center for Biotechnology Information (NCBI). Aun actualmente, la información que el grupo generó aporta a proyectos de investigación en el área.
“Recuerdo que Andy [Simpson] una vez me dijo: puedes pasarte el resto de tu vida trabajando en algo que no es importante. Pero si le dedicas tu tiempo y tu entusiasmo a algo relevante, eventualmente podrás hacer algo bueno”, comentó Dias Neto al final de su conferencia. “Tenemos que hacer big Science, tenemos que creer en nosotros mismos”, añadió.
El segundo día del Genome Workshop 20+2 también contó con la participación de Sergio Verjovsky, quien coordinó uno de los laboratorios de la red Onsa y en la actualidad es investigador del Instituto Butantan. Verjovsky se refirió a su línea de investigación relacionada con los genes no codificantes. Durante mucho tiempo se consideró que esa parte del genoma no era importante, y llegó a caracterizársela como basura. Hoy se sabe que participa en la regulación de los genes codificantes de proteínas.
Otro conferencista fue Rui Manuel Vieira Reis, director científico del Laboratorio de Diagnóstico Molecular del Hospital de Amor (antiguamente conocido como Hospital do Cáncer de Barretos). Vieira Reis comentó que el banco de tumores mantenido por esa institución se creó debido a una sugerencia de Brentani. Como el hospital atiende a pacientes de todo Brasil, el material almacenado allí posee una gran diversidad genética y ha sido útil en muchos estudios relacionados con la genómica del cáncer.
La moderación estuvo a cargo de Anamaria Aranha Camargo, quien integró el equipo del HCGP y en la actualidad es investigadora del Hospital Sírio-Libanês; e integra la Coordinación Adjunta de Ciencias de la Vida de la FAPESP.
EL HOMENAJE A BRENTANI
La última mesa del evento fue dedicada a homenajear el legado del profesor Brentani, fallecido en el año 2011 y considerado una de las principales figuras mundiales en la investigación oncológica. Entre los participantes estaba Chi Van Dang, director científico del Ludwig Cancer Research, quien mostró un panorama sobre la evolución de las investigaciones en genómica del cáncer y narró de qué manera ese conocimiento ha venido ayudando a cuidar a los pacientes.
“Pretendemos utilizar la información genómica para interceptar el desarrollo del cáncer. He participado en un esfuerzo con miras a crear un atlas precáncer para tumores de mama y de ovario relacionados con la mutación en el gen BRCA. La idea es identificar pistas que indiquen lesiones aún muy iniciales en esos tejidos utilizando técnicas de secuenciación de célula única, transcriptómica y proteómica. Esperamos que al dirigir la mirada hacia la genómica sea posible aprender con todos esos datos e interceptar –ya sea mediante estrategias farmacológicas o inmunológicas– el desarrollo de la enfermedad”, comentó Dang.
Otras áreas que el científico apuntó como prometedoras se relacionan con la biopsia líquida (que permite seguir la evolución del cáncer mediante análisis de sangre) y la metagenómica del cáncer, que estudia la influencia del microbioma tanto en el desarrollo de tumores como en la respuesta a los tratamientos.
“Creo que el estudio del microbioma del cáncer constituye una gran oportunidad, un área en la cual que nosotros –el Ludwig y la FAPESP– podemos trabajar en el futuro”, culminó diciendo Dang.
Esta última mesa también contó con la participación de Marco Antonio Zago, presidente de la FAPESP; Carlos Américo Pacheco, director presidente de la FAPESP; Paulo Hoff, director del Instituto del Cáncer del Estado de Sao Paulo Octavio Frías de Oliveira (Icesp), y Giovanni Guido Cerri, docente de la Facultad de Medicina de la Universidad de Sao Paulo (FM-USP) y exsecretario de Salud del Estado de Sao Paulo.
“Brentani siempre será recordado, pues es una de las pocas personas que logró al mismo tiempo ser un científico exitoso, un formulador de políticas científicas y director del mayor hospital del cáncer de Sao Paulo en su época”, dijo Zago, para luego añadir que Brentani también dirigió el brazo paulista del Ludwig Institute for Cancer Research desde su creación en el año 1986 hasta su muerte.
“Su legado más duradero quizá derive de ese lugar como director del Ludwig Institute for Cancer Research. Eso fue lo que hizo posible unir a ambas instituciones, el Ludwig y la FAPESP, en uno de los programas de mayor impacto en los 60 años de la FAPESP. El Proyecto Genoma, tal como se volvió conocido, transformó el panorama científico referente a Brasil. La biotecnología brasileña ha madurado a tal punto que sus científicos son ahora actores en el escenario internacional. Las habilidades y los conocimientos que empezamos a adquirir en aquel momento son de gran valía en la actualidad. Y el legado de aquel tiempo se extiende a todos los campos de la investigación en las ciencias de la vida”, culminó afirmando Zago. (Agencia FAPESP).