La melatonina que se elabora en los pulmones actúa como una barrera contra el SARS-CoV-2, al impedir la expresión de los genes codificadores de proteínas de células tales como los macrófagos residentes, existentes en la nariz y en los alvéolos pulmonares, y las epiteliales, que revisten los alvéolos pulmonares y que constituyen las puertas de entrada del virus. De esta forma, esta hormona frena la infección viral de esas células y, por consiguiente, la activación del sistema inmunológico. Y así permite que el nuevo coronavirus permanezca durante algunos días en el tracto respiratorio libre para hallar otros hospedadores.
Este descubrimiento, a cargo de investigadores de la Universidad de Sao Paulo (USP), en Brasil, ayuda a entender por qué existen personas que no se infectan o, aun cuando están con el virus detectado mediante test de tipo RT-PCR, no exhiben síntomas de COVID-19. Asimismo, abre la perspectiva de aplicación de la melatonina administrada por vía nasal –en gotas o en aerosol– para impedir la evolución de la enfermedad en pacientes presintomáticos. Con todo, para comprobar la eficacia terapéutica de esta hormona contra el nuevo coronavirus, se hará necesaria la realización de una serie de estudios preclínicos y clínicos, tal como lo subrayan los autores del estudio.
Los resultados de este trabajo, apoyado por la FAPESP, aparecen descritos en un artículo publicado en la revista Melatonin Research.
“Constatamos que la melatonina elaborada en los pulmones actúa como una ‘muralla’ contra el SARS-CoV-2, al impedir que el patógeno entre en el epitelio, que se active el sistema inmunológico y que se produzcan anticuerpos”, le dice a Agencia FAPESP Regina Pekelmann Markus, docente del Instituto de Biociencias (IB) de la USP y coordinadora del proyecto.
“Esta acción de la melatonina de los pulmones también se concretaría con otros virus respiratorios como el de la gripe”, estima.
Los trabajos de la investigadora con la melatonina comenzaron en la década de 1990. En el marco de un estudio con roedores, Pekelmann Markus demostró que la hormona que se elabora por las noches en la glándula pineal, en el cerebro, cuya función consiste en informarle al organismo que está oscuro y prepararlo para el reposo nocturno, podría producirse en otros órganos, tales como los pulmones.
En otro estudio realizado también con roedores, publicado a comienzos de 2020 en el Journal of Pineal Research, la investigadora y sus colaboradores demostraron que los macrófagos residentes, presentes en el espacio aéreo pulmonar, absorben (fagocitan) partículas de polución atmosférica. Este estímulo agresivo estimula la producción de melatonina y de otras moléculas en dichos macrófagos residentes, capaces de interiorizar el material en partículas presente en el aire que respiran los animales, y promueve la formación de moco, tos y expectoración, de manera tal que se expelan esas partículas del tracto respiratorio.
Al bloquear la síntesis de la melatonina a cargo de los macrófagos residentes, los investigadores observaron que las partículas entraron en la circulación y se distribuyeron por todo el organismo, el cerebro inclusive.
Con base en esta constatación de que la melatonina elaborada en los pulmones altera las puertas de entrada de las partículas de polución del aire, la investigadora y sus colaboradores decidieron evaluar ahora si esta hormona cumpliría la misma función con relación al SARS-CoV-2.
“De suceder ello, el virus tampoco quedaría disponible para unirse al receptor ACE2 de las células, entrar en el epitelio y desencadenar la infección”, explica Pekelmann Markus.
Los análisis de expresión génica
Para poner a prueba esta hipótesis, los investigadores analizaron un total de 455 genes asociados en la literatura a comorbilidades relacionadas con el COVID-19, a la interacción del SARS-CoV-2 con proteínas humanas y a las puertas de entrada del virus, identificados en trabajos como los realizados por Helder Nakaya, docente de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas (FCF) de la USP y uno de los autores del estudio. De ese total, se seleccionaron 212 genes implicados en la entrada del nuevo coronavirus a las células humanas, en el tránsito intracelular, en la actividad mitocondrial y en el proceso de transcripción y postraducción, para crear una firma fisiológica del COVID-19.
Con base en datos de bancos de secuenciación de ARN, fue posible cuantificar los niveles de expresión de los 212 genes que compusieron la llamada “firma COVID-19” en 288 muestras de pulmones sanos.
Al correlacionar la expresión de esos genes con un índice denominado MEL-Index –con el cual se estima la capacidad de los pulmones de sintetizar melatonina con base en el análisis de los órganos de roedores sanos–, los investigadores constataron que cuanto menor es dicho índice, mayor es la expresión de genes que codifican proteínas de macrófagos residentes y de células epiteliales.
El MEL-Index también se correlacionó negativamente con los genes que modifican a las proteínas del receptor celular CD147, que constituye una puerta de entrada en macrófagos y otras células del sistema inmunológico, lo que indica que la producción normal de melatonina de los pulmones puede ser relevante en la hora de enfrentar la invasión del virus.
Estos resultados se corroboraron mediante la aplicación de una prueba de correlación de Pearson −con la cual se mide el grado de la correlación entre dos variables de escala métrica–, aparte de un análisis de enriquecimiento de conjuntos de redes y de una herramienta de red que integra la conectividad entre los genes más expresados, y permite así comparar un mismo conjunto de genes en distintos estados, desarrollada por el investigador Marcos Buckeridge, docente del IB-USP y uno de los autores del estudio.
“Observamos que cuando el MEL-Index aparecía alto, las puertas de entrada del virus en los pulmones permanecían cerradas, y cuando estaba bajo, esas puertas quedaban abiertas. Cuando las puertas están cerradas, el virus queda vagando durante un tiempo en el aire pulmonar y luego intenta escapar para hallar otro hospedador”, afirma Pekelmann Markus.
Como la melatonina elaborada en los pulmones inhibe la transcripción de esos genes codificadores de proteínas de esas células que constituyen las puertas de entrada del virus, la aplicación de melatonina directamente en los pulmones, en gotas o en aerosol, permitiría bloquearlo. Pero esto aún requerirá la realización de una serie de estudios, según ponderan los investigadores.
Otra idea consiste en utilizar el índice de melatonina pulmonar como un biomarcador de pronóstico para detectar portadores asintomáticos del SARS-CoV-2…
Agencia FAPESP
