Investigadores de la Universidad de Sao Paulo (USP), en Brasil, descubrieron que la forma grave del Covid-19 est\u00e1 asociada al desequilibrio en una importante v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n del sistema inmunitario. Aparte de ayudar a explicar a nivel molecular por qu\u00e9 algunas de las personas infectadas con el SARS-CoV-2 desarrollan una inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica potencialmente fatal, este hallazgo allana el camino hacia el desarrollo de tratamientos m\u00e1s espec\u00edficos.<\/p>\n
En este estudio \u2013financiado por la FAPESP y publicado en la revista Frontiers in Immunology<\/em>\u2013 se detect\u00f3 la existencia de una desregulaci\u00f3n en el sistema de se\u00f1alizaci\u00f3n de la respuesta inmune mediada por mol\u00e9culas de ATP (trifosfato de adenosina), una de las principales fuentes de energ\u00eda para la concreci\u00f3n de los procesos celulares. Aparte de exhibir una mayor cantidad de ATP en la sangre, los pacientes con la forma grave de la enfermedad ten\u00edan una menor cantidad de adenosina, la mol\u00e9cula que se genera a partir de la degradaci\u00f3n del ATP.<\/p>\n \u201cEl sistema inmunitario est\u00e1 formado por diversas v\u00edas de se\u00f1alizaci\u00f3n que sirven para alertar sobre la invasi\u00f3n de pat\u00f3genos, por ejemplo. Entre ellas, existe una que funciona por medio de mol\u00e9culas de ATP que liberan se\u00f1ales inflamatorias en las c\u00e9lulas de defensa como forma de atacar a los invasores. En general, el sistema inmunitario exhibe tambi\u00e9n mecanismos que apuntan a controlar esta inflamaci\u00f3n, evitando as\u00ed una respuesta muy exacerbada. Con todo, cuando ocurre este error en la degradaci\u00f3n del ATP, se produce un enorme desequilibrio que desencadena disfunciones sist\u00e9micas en la respuesta inmune\u201d, explica Maria Notomi Sato, docente de la Facultad de Medicina de la USP y coautora del estudio.<\/p>\n <\/p>\n Este aumento de ATP no degradado, de acuerdo con el art\u00edculo, resulta en un estatus proinflamatorio que desencadena la llamada tormenta de citoquinas, una inflamaci\u00f3n sist\u00e9mica potencialmente fatal. \u201cEste estudio muestra que aparte de contribuir al desequilibrio del sistema de se\u00f1alizaci\u00f3n, se produce una disfunci\u00f3n en la regulaci\u00f3n de estos componentes. Este es uno m\u00e1s de los factores que operar\u00e1n a nivel sist\u00e9mico o en los \u00f3rganos acometidos por el Covid-19 grave\u201d, afirma Notomi Sato.<\/p>\n El ATP es una mol\u00e9cula que se produce constantemente en las c\u00e9lulas, y que se degrada en el ambiente extracelular debido a la acci\u00f3n de enzimas llamadas ectonucleotidasas. \u201cEl ATP se convierte en una se\u00f1al de peligro a partir del momento en que sale de las c\u00e9lulas en grandes cantidades. \u00bfY cu\u00e1ndo ocurre esto? Cuando se produce una activaci\u00f3n exacerbada [de la respuesta inflamatoria], o cuando las c\u00e9lulas han sido lesionadas gravemente, o tambi\u00e9n cuando se produce un da\u00f1o muy grande. El ATP promueve entonces un proceso inflamatorio y se lo se\u00f1ala a las otras c\u00e9lulas, activ\u00e1ndolas como una reacci\u00f3n en cadena\u201d, dice Anna Julia Pietrobon, autora principal del estudio y doctoranda en el Instituto de Virolog\u00eda del Charit\u00e9 Universit\u00e4tsmedizin Berlin (Alemania).<\/p>\n <\/p>\n La alteraci\u00f3n en el eje ATP-adenosina<\/strong><\/p>\n En el estudio, los investigadores determinaron la cantidad de mol\u00e9culas de ATP y de adenosina en muestras de sangre de 88 pacientes con COVID-19 grave. Las muestras se tomaron entre 2020 y 2021 y, por ende, ninguno de los participantes hab\u00eda sido vacunado.<\/p>\n \u201cDetectamos que las ectonucleotidasas existentes en la superficie celular que se encargan de fragmentar el ATP aparec\u00edan menos expresadas en las c\u00e9lulas de los pacientes con Covid, fundamentalmente en aquellos que padec\u00edan la forma grave de la enfermedad. Detectamos incluso una relaci\u00f3n: cuanto m\u00e1s ATP, mayor es la gravedad de la enfermedad\u201d, afirma Pietrobon.<\/p>\n Los cient\u00edficos tambi\u00e9n investigaron posibles alteraciones en las c\u00e9lulas del sistema inmunitario. \u201cObservamos que algunas c\u00e9lulas inmunes, especialmente los linfocitos B, estaban expresando menos CD39 y CD73, enzimas que degradan el ATP\u201d, coment\u00f3 la investigadora.<\/p>\n \u201cEn general, los pacientes con Covid-19 tienden a exhibir una merma de linfocitos. Pero observamos que, en las muestras de sangre de los pacientes graves, aparte de la disminuci\u00f3n de los linfocitos B, dichos pacientes tambi\u00e9n expresaban menos esas dos enzimas, lo que contribuye con la menor degradaci\u00f3n del ATP y, como consecuencia de ello, con la menor generaci\u00f3n de la adenosina, el componente antiinflamatorio que intentar\u00eda regular esa respuesta\u201d, explic\u00f3 Pietrobon.<\/p>\n Con este hallazgo, los investigadores decidieron aislar los linfocitos B presentes en las muestras de sangre y suministrarles mol\u00e9culas de ATP. \u201cEn el experimento in vitro, les dimos ATP tanto a los linfocitos de los pacientes con Covid-19 como a los de los pacientes de control sanos. De este modo, descubrimos que los linfocitos B de los pacientes enfermos generan menos adenosina cuando se los compara con los de los pacientes de control sanos. Esto posiblemente sucede porque los mismos expresan menos enzimas CD39 y CD73\u201d, dice.<\/p>\n Cabe remarcar que el equipo de investigadores a\u00fan no sabe si esta alteraci\u00f3n en el metabolismo del ATP es la causa o un efecto de la respuesta inflamatoria exacerbada al SARS-CoV-2, algo que a\u00fan deber\u00e1 investigarse en futuros proyectos.<\/p>\n <\/p>\n Una reacci\u00f3n sist\u00e9mica<\/strong><\/p>\n En el marco de otro trabajo llevado a cabo en el Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID) \u2013un Centro de Investigaci\u00f3n, Innovaci\u00f3n y Difusi\u00f3n (CEPID) de la FAPESP con sede en el campus de la ciudad de Ribeirao Preto de la USP\u2013 ya se hab\u00eda constatado que el cuadro m\u00e1s grave de Covid-19 tiene relaci\u00f3n con un mecanismo inflamatorio conocido como inflamasoma, que adem\u00e1s de estar exacerbado en esos pacientes graves, no se desactiva nunca. De este modo, la respuesta inmunol\u00f3gica que provoca la inflamaci\u00f3n tampoco cesa (lea m\u00e1s en: agencia.fapesp.br\/39426\/).<\/p>\n El inflamasoma es un complejo proteico existente en el interior de las c\u00e9lulas de defensa. Cuando se activa esta maquinaria celular, empiezan a elaborarse mol\u00e9culas proinflamatorias conocidas como citoquinas para avisarle al sistema inmunitario acerca de la necesidad de enviar m\u00e1s c\u00e9lulas de defensa al lugar de la infecci\u00f3n.<\/p>\n El equipo de investigadores que realiz\u00f3 el estudio sobre el metabolismo del ATP afirma que el hecho de que los pacientes graves acumulen esta mol\u00e9cula y generen menos adenosina puede contribuir para la exacerbaci\u00f3n de las respuestas inflamatorias mediadas por citoquinas. \u201cEl proceso inflamatorio que se desencadena por la no degradaci\u00f3n del ATP sucede debido a una descompensaci\u00f3n de esta v\u00eda, que funciona como una forma de regulaci\u00f3n antiinflamatoria. Pero cuando se produce este error en el eje ATP-adenosina, la sobrecarga de ATP emitir\u00e1 una se\u00f1al dirigida a otras v\u00edas de inflamaci\u00f3n del sistema inmunitario, lo que culmina en la activaci\u00f3n del inflamasoma, por ejemplo\u00bb, afirma Notomi Sato.<\/p>\n No por casualidad, de acuerdo con las investigadoras, en estos casos en que la regulaci\u00f3n del sistema inmunitario se encuentra en un estado disfuncional se produce una respuesta inflamatoria exagerada y directamente relacionada con la falencia m\u00faltiple de \u00f3rganos, factores que desembocan en los peores desenlaces del Covid-19\u2026<\/p>\n (Agencia FAPESP)<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Investigadores de la Universidad de Sao Paulo (USP), en Brasil, descubrieron que la forma grave del Covid-19 est\u00e1 asociada al desequilibrio en una importante v\u00eda de se\u00f1alizaci\u00f3n del sistema inmunitario. 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