Un estudio brasile\u00f1o publicado en la revista PNAS describe algunos de los efectos que puede provocar la infecci\u00f3n causada por el SARS-CoV-2 en el sistema nervioso central. El referido trabajo, cuya versi\u00f3n preliminar (sin revisi\u00f3n por pares) se dio a conocer en el a\u00f1o 2020, fue uno de los primeros en demostrar que el virus del COVID-19 es capaz de infectar a las c\u00e9lulas del tejido cerebral, y que su blanco principal lo constituyen los astrocitos. Y tambi\u00e9n fue pionero al describir alteraciones en la estructura de la corteza cerebral, la zona del cerebro m\u00e1s rica en neuronas, en pacientes que tuvieron la forma leve de la enfermedad.<\/p>\n
Esta investigaci\u00f3n estuvo a cargo de diversos grupos de cient\u00edficos de la Universidad de Campinas (Unicamp) y de la Universidad de Sao Paulo (USP), todos financiados por la FAPESP, que contaron tambi\u00e9n con la colaboraron de pares del Laboratorio Nacional de Biociencias (LNBio), del Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (IDOR) y de la Universidad Federal de R\u00edo de Janeiro (UFRJ).<\/p>\n
\u201cNosotros demostramos por primera vez que el virus efectivamente infecta a los astrocitos y se replica en ellos, y que esto puede hacer mermar la viabilidad de las neuronas\u201d, comenta Daniel Martins-de-Souza, docente del Instituto de Biolog\u00eda (IB) de la Unicamp, investigador del IDOR y uno de los coordinadores de la investigaci\u00f3n.<\/p>\n
Los astrocitos son las c\u00e9lulas m\u00e1s abundantes del sistema nervioso central y cumplen diversas funciones: les suministran sost\u00e9n y nutrientes a las neuronas, regulan la concentraci\u00f3n de neurotransmisores y otras sustancias con potencial para interferir en el funcionamiento neuronal, como el potasio, integran la barrera hematoencef\u00e1lica, que ayuda a proteger el cerebro contra pat\u00f3genos y toxinas, y ayudan a mantener la homeostasis cerebral.<\/p>\n
La infecci\u00f3n de este tipo de c\u00e9lulas se confirm\u00f3 mediante la realizaci\u00f3n de experimentos con tejidos cerebrales de 26 pacientes que murieron de COVID-19. Las muestras se extrajeron durante procedimientos de autopsias m\u00ednimamente invasivas a cargo del pat\u00f3logo Alexandre Fabro, docente de la Facultad de Medicina de Ribeirao Preto (FMRP-USP). Los an\u00e1lisis estuvieron coordinados por Thiago Cunha, docente de la FMRP-USP e integrante del Centro de Investigaciones en Enfermedades Inflamatorias (CRID).<\/p>\n
Los investigadores adoptaron una t\u00e9cnica conocida como inmunohistoqu\u00edmica, que consiste en utilizar anticuerpos para marcar ant\u00edgenos virales o componentes del tejido analizado, tal como lo explica Martins-de-Souza. \u201cPodemos poner en la muestra anticuerpos que al unirse a los astrocitos hacen que las c\u00e9lulas adquieran una coloraci\u00f3n roja, por ejemplo; y otros que al conectarse con la prote\u00edna de las esp\u00edculas del SARS-CoV-2 marca a las mol\u00e9culas en verde; y, por \u00faltimo, podemos poner anticuerpos para marcar en color p\u00farpura al ARN viral de cadena doble, que solamente aparece durante el proceso de replicaci\u00f3n del microorganismo. Cuando se superpusieron todas las im\u00e1genes tomadas durante el experimento, notamos que los tres colores aparecen simult\u00e1neamente tan solo dentro de los astrocitos.\u201d<\/p>\n
De acuerdo con Cunha, la presencia del virus se confirm\u00f3 en cinco de las 26 muestras estudiadas. Y en esos cinco casos tambi\u00e9n se detectaron alteraciones que suger\u00edan un posible perjuicio del sistema nervioso central.<\/p>\n
\u201cObservamos en esos cinco casos se\u00f1ales de necrosis y de inflamaci\u00f3n, tales como edema [la hinchaz\u00f3n causada por acumulaci\u00f3n de l\u00edquido], lesiones neuronales e infiltraci\u00f3n de c\u00e9lulas inflamatorias\u201d, comenta Cunha.<\/p>\n
Tambi\u00e9n en la USP de Ribeirao Preto se confirm\u00f3 la capacidad del SARS-CoV-2 para infectar el tejido cerebral y su preferencia por los astrocitos, en un trabajo a cargo del grupo del profesor Adriano Sebolella en un modelo experimental de \u201crodajas cerebrales\u201d. Esta t\u00e9cnica consiste en cultivar in vitro e infectar con el virus muestras de tejido cerebral humano obtenidas durante cirug\u00edas destinadas a tratar enfermedades neurol\u00f3gicas: la epilepsia refractaria a medicamentos, por ejemplo.<\/p>\n
<\/p>\n
S\u00cdNTOMAS PERSISTENTES<\/strong><\/p>\n En otro brazo de la investigaci\u00f3n, en la Facultad de Ciencias M\u00e9dicas (FCM) de la Unicamp, se les realizaron ex\u00e1menes de resonancia magn\u00e9tica a 81 voluntarios que contrajeron la forma leve de COVID-19 y se recuperaron. Las evaluaciones presenciales se concretaron en promedio 60 d\u00edas despu\u00e9s de la fecha del test de diagn\u00f3stico y una tercera parte de los participantes a\u00fan exhib\u00edan s\u00edntomas neurol\u00f3gicos o neuropsiqui\u00e1tricos. Las principales quejas fueron dolor de cabeza (40 %), fatiga (40 %), alteraciones de la memoria (30 %), ansiedad (28 %), p\u00e9rdida del olfato (28 %), depresi\u00f3n (20 %), somnolencia diurna (25 %), p\u00e9rdida del gusto (16 %) y disminuci\u00f3n de la libido (14 %).<\/p>\n \u201cDimos a conocer un enlace para que los interesados en participar en la investigaci\u00f3n pudieran inscribirse y, para nuestro asombro, en pocos d\u00edas ya cont\u00e1bamos m\u00e1s de 200 voluntarios, muchos de ellos polisintom\u00e1ticos y con quejas variadas. Aparte de los ex\u00e1menes de neuroim\u00e1genes, se los evalu\u00f3 mediante ex\u00e1menes neurol\u00f3gicos y test estandarizados a los efectos de medir sus desempe\u00f1os en funciones cognitivas tales como la memoria, la atenci\u00f3n y la flexibilidad de razonamiento. En el art\u00edculo mostramos los primeros resultados\u201d, coment\u00f3 la profesora Clarissa Yasuda, del Instituto de Investigaciones sobre Neurociencias y Neurotecnolog\u00eda (BRAINN).<\/p>\n En la investigaci\u00f3n se incluy\u00f3 \u00fanicamente a personas con diagn\u00f3stico de COVID-19 confirmado mediante an\u00e1lisis de RT-PCR y que no tuvieron que hospitalizarse. Las evaluaciones se realizaron luego de la fase aguda y los resultados se compararon con datos de 145 individuos sanos y no infectados.<\/p>\n Mediante el an\u00e1lisis de los estudios de resonancia magn\u00e9tica fue posible detectar algunas \u00e1reas de la corteza cerebral de los voluntarios con un espesor menor que el promedio que se registr\u00f3 en los individuos de control, mientras que otras exhib\u00edan un aumento de tama\u00f1o, cosa que, seg\u00fan los autores, podr\u00eda indicar alg\u00fan grado de edema.<\/p>\n \u201cObservamos atrofia en \u00e1reas relacionadas con la ansiedad, uno de los s\u00edntomas m\u00e1s frecuentes en el grupo estudiado. Considerando que la prevalencia promedio de trastornos de ansiedad en la poblaci\u00f3n brasile\u00f1a es del 9 %, el 28 % que registramos constituye un porcentaje elevado y alarmante. No esper\u00e1bamos estos resultados en pacientes que tuvieron la enfermedad leve\u201d, afirma Yasuda.<\/p>\n En los test neuropsicol\u00f3gicos \u2013realizados con el objetivo de evaluar las funciones cognitivas\u2013 los voluntarios del estudio tambi\u00e9n obtuvieron resultados ubicados por debajo del promedio de los brasile\u00f1os en algunas tareas. Los resultados se ajustaron de acuerdo con la edad, el sexo y la escolaridad de cada participante. Tambi\u00e9n se tuvo en cuenta el grado de fatiga informado por cada participante a los investigadores.<\/p>\n \u201cLa pregunta que subsiste es: \u00bfestos s\u00edntomas son pasajeros o permanentes? Hasta el presente hemos observado que algunas personas mejoran, pero desafortunadamente varias permanecen con alteraciones. Algo que nos ha sorprendido es que muchas se reinfectaron con nuevas variantes y algunas experimentaron un empeoramiento de los s\u00edntomas que padec\u00edan desde la primera infecci\u00f3n. Frente a este nuevo virus, entendemos que el seguimiento longitudinal resulta crucial para entender la evoluci\u00f3n de las alteraciones neuropsiqui\u00e1tricas en el transcurso del tiempo, a los efectos de desarrollar blancos terap\u00e9uticos espec\u00edficos\u201d, afirma Yasuda.<\/p>\n <\/p>\n EL METABOLISMO ENERG\u00c9TICO QUEDA AFECTADO<\/strong><\/p>\n En el Laboratorio de Neuroprote\u00f3mica del IB-Unicamp, coordinado por Martins-de-Souza, se realizaron diversos experimentos con tejidos cerebrales de personas que murieron de COVID-19 y con cultivos de astrocitos in vitro para descubrir, desde el punto de vista bioqu\u00edmico, de qu\u00e9 manera afecta a las c\u00e9lulas del sistema nervioso la infecci\u00f3n provocada por el SARS-CoV-2.<\/p>\n Las muestras de necropsias se obtuvieron en el marco de una colaboraci\u00f3n con el grupo del profesor de la Facultad de Medicina de la USP Paulo Saldiva. El conjunto de prote\u00ednas (el proteoma) presente en los tejidos se mape\u00f3 mediante espectrometr\u00eda de masas, una t\u00e9cnica que permite discriminar sustancias en muestras biol\u00f3gicas de acuerdo con su masa molecular.<\/p>\n \u201cAl comparar con los resultados de individuos no infectados, nos percatamos de que diversas prote\u00ednas cuya expresi\u00f3n aparec\u00eda alterada son abundantes en los astrocitos, lo cual valida los hallazgos obtenidos mediante inmunohistoqu\u00edmica\u201d, dice Martins-de-Souza. \u201cEn esas c\u00e9lulas, observamos alteraciones en diversas v\u00edas bioqu\u00edmicas, fundamentalmente en aquellas relacionadas con el metabolismo energ\u00e9tico\u201d, comenta el investigador.<\/p>\n El paso siguiente consisti\u00f3 en repetir el an\u00e1lisis prote\u00f3mico en un cultivo de astrocitos infectado en laboratorio. Las c\u00e9lulas se obtuvieron a partir de c\u00e9lulas madre pluripotentes inducidas (IPS, por sus siglas en ingl\u00e9s), un m\u00e9todo que consiste en reprogramar c\u00e9lulas adultas (provenientes de la piel o de otro tejido de f\u00e1cil acceso) para hacerlas asumir un estadio de pluripotencia similar al de las c\u00e9lulas madre embrionarias. Esta primera parte se realiz\u00f3 en el laboratorio del profesor de la UFRJ Stevens Rehen, en el IDOR. Posteriormente, el equipo de Martins-de-Souza indujo a las c\u00e9lulas IPS mediante est\u00edmulos qu\u00edmicos a diferenciarse en c\u00e9lulas madre neurales, y despu\u00e9s en astrocitos.<\/p>\n \u201cLos resultados fueron parecidos a los de los an\u00e1lisis realizados en los tejidos obtenidos mediante necropsia, es decir, indicaron una disfunci\u00f3n en el metabolismo energ\u00e9tico. Efectuamos entonces un an\u00e1lisis metabol\u00f3mico [del conjunto de los metabolitos que producen los astrocitos en cultivo], que indic\u00f3 una alteraci\u00f3n en el metabolismo de la glucosa. Por alg\u00fan motivo, los astrocitos infectados pasan a consumir m\u00e1s glucosa que lo normal y, pese a ello, los niveles de piruvato y de lactato \u2013los dos principales sustratos energ\u00e9ticos\u2013 aparecen bastante disminuidos en las c\u00e9lulas\u201d, comenta.<\/p>\n Tal como lo explica el investigador, el lactato es uno de los subproductos del metabolismo de la glucosa y los astrocitos exportan ese metabolito a las neuronas, que lo utiliza como fuente de energ\u00eda. Los an\u00e1lisis in vitro demostraron que la cantidad de lactato existente en el medio de cultivo de las c\u00e9lulas era normal, aunque aparec\u00eda reducida en su interior. \u201cAparentemente, los astrocitos se esfuerzan por mantener el suministro del sustrato energ\u00e9tico hacia las neuronas en detrimento de su propio funcionamiento\u201d, comenta Martins-de-Souza.<\/p>\n Como resultado de este proceso, las mitocondrias de los astrocitos \u2013los org\u00e1nulos encargados de la producci\u00f3n de energ\u00eda\u2013 pasaron a funcionar en forma alterada, lo cual puede influir en los niveles cerebrales de neurotransmisores tales como el glutamato (que excita a las neuronas y que est\u00e1 relacionado con la memoria y el aprendizaje) y el \u00e1cido gamma-aminobut\u00edrico (GABA, con capacidad para inhibir el disparo neuronal excesivo y promover una sensaci\u00f3n de calma y relajaci\u00f3n).<\/p>\n \u201cEn otro experimento, intentamos cultivar neuronas en ese medio donde antes estaban cultiv\u00e1ndose los astrocitos infectados y observamos que las c\u00e9lulas mueren m\u00e1s que lo esperable. Es decir que ese medio de cultivo \u2018condicionado por los astrocitos infectados\u2019 disminuy\u00f3 la viabilidad de las neuronas\u201d, coment\u00f3 Martins-de-Souza.<\/p>\n Los hallazgos descritos en el art\u00edculo van al encuentro de diversos trabajos ya publicados, que apuntaron posibles manifestaciones neurol\u00f3gicas y neuropsiqui\u00e1tricas del COVID-19.<\/p>\n Los resultados de experimentos con h\u00e1msteres realizados en el Instituto de Biociencias de la USP, por ejemplo, reforzaron la hip\u00f3tesis que indica que la infecci\u00f3n provocada por el SARS-CoV-2 acelera el metabolismo de los astrocitos e incrementa el consumo de mol\u00e9culas utilizadas en la generaci\u00f3n de energ\u00eda, tales como las de glucosa y del amino\u00e1cido glutamina. Y los resultados obtenidos por el equipo coordinado por Jean Pierre Peron indican que esta alteraci\u00f3n metab\u00f3lica perjudica la s\u00edntesis de un neurotransmisor importante para la comunicaci\u00f3n entre neuronas (lea m\u00e1s en: agencia.fapesp.br\/37398\/).<\/p>\n \u00a0<\/strong><\/p>\n LOS INTERROGANTES QUE PERMANECEN<\/strong><\/p>\n Seg\u00fan Martins-de-Souza, a\u00fan no existe un consenso en la literatura cient\u00edfica acerca del camino por el cual el SARS-CoV-2 llega al cerebro. \u201cAlgunos experimentos con animales sugieren que el virus puede atravesar la barrera hematoencef\u00e1lica. Tambi\u00e9n se sospecha que infecta el nervio olfativo y as\u00ed sube al sistema nervioso central, pero son solamente hip\u00f3tesis, por ahora\u201d, dice el cient\u00edfico.<\/p>\n Una de las cosas que el art\u00edculo que ahora ha salido publicado en PNAS revel\u00f3 es que, en el sistema nervioso central, el virus no se vale de la prote\u00edna ACE-2 para ingresar en las c\u00e9lulas, tal como lo hace en los pulmones. \u201cLos astrocitos no poseen esa prote\u00edna en su membrana. Trabajos a cargo del equipo del profesor Fl\u00e1vio Veras [FMRP-USP] demostraron que, en este caso, el SARS-CoV-2 se une a la prote\u00edna neuropilina. Esto muestra su versatilidad para infectar distintos tipos de tejidos\u201d, comenta Martins-de-Souza.<\/p>\n En el Laboratorio de Neuroprote\u00f3mica de la Unicamp, Martins-de-Souza realiz\u00f3 an\u00e1lisis prote\u00f3micos en c\u00e9lulas nerviosas y tambi\u00e9n de otros tejidos afectados por el COVID-19, tales como los de adipocitos y de c\u00e9lulas inmunitarias y gastrointestinales. El objetivo de ello consisti\u00f3 en ver de qu\u00e9 manera la infecci\u00f3n alteraba el proteoma, es decir, el conjunto de prote\u00ednas expresadas en esas c\u00e9lulas.<\/p>\n \u201cActualmente estamos compilando los datos para ver las peculiaridades y las diferencias de las alteraciones causadas por el virus en esos distintos tejidos humanos. Miles de prote\u00ednas y centenas de v\u00edas bioqu\u00edmicas pueden estar alteradas y variar en cada caso. Este conocimiento puede orientar la b\u00fasqueda de tratamientos espec\u00edficos para cada sistema perjudicado por el COVID-19\u201d, afirma Martins-de-Souza.<\/p>\n \u201cTambi\u00e9n estamos comparando las diferencias prote\u00f3micas detectadas en el tejido cerebral de quienes murieron a causa del COVID-19 con diferencias prote\u00f3micas que hemos observado en el transcurso de los a\u00f1os en pacientes con esquizofrenia. Existe una correspondencia de s\u00edntomas en esas dos condiciones. Las psicosis, que constituyen los signos m\u00e1s cl\u00e1sicos de la esquizofrenia, tambi\u00e9n aparecen en personas con COVID-19\u201d, informa.<\/p>\n El objetivo del estudio es descubrir si la infecci\u00f3n provocada por el SARS-CoV-2 puede derivar en la degeneraci\u00f3n de la materia blanca del cerebro, compuesta fundamentalmente por c\u00e9lulas de la gl\u00eda (astrocios y microgl\u00edas) y por axones (prolongaciones de las neuronas). \u201cHemos detectado una gran correspondencia [en el patr\u00f3n de alteraciones prote\u00f3micas] asociada al metabolismo energ\u00e9tico y a prote\u00ednas de la gl\u00eda que parecen ser importantes tanto en el caso del COVID-19 como en la esquizofrenia. Puede que estos hallazgos acorten el camino hacia el dise\u00f1o de tratamientos contra los s\u00edntomas psiqui\u00e1tricos del COVID\u201d, sostiene Martins-de-Souza.<\/p>\n Marcelo Mori, docente del IB-Unicamp e integrante del Centro de Investigaciones en Obesidad y Comorbilidades (OCRC), destaca que esta investigaci\u00f3n solamente fue posible merced a la colaboraci\u00f3n de investigadores con formaciones y capacidades variadas y complementarias. \u201cEste es un ejemplo de que para hacer ciencia de calidad y competitiva es necesario aunar esfuerzos interdisciplinarios. Es dif\u00edcil competir internacionalmente si nos quedamos dentro de nuestros laboratorios \u00fanicamente, ce\u00f1idos a las t\u00e9cnicas que conocemos y a los equipos y aparatos a los que tenemos acceso\u201d, afirma.<\/p>\n El art\u00edculo cuenta con un total de 74 autores, y los experimentos estuvieron a cargo de tres posdoctorandos: Fernanda Crunfli, Victor C. Carregari y Veras.<\/p>\n Tanto el OCRC como el CRID y el BRAINN son Centros de Investigaci\u00f3n, Innovaci\u00f3n y Difusi\u00f3n (CEPID) financiados por la FAPESP. El apoyo de la Fundaci\u00f3n tambi\u00e9n se concret\u00f3 en el marco de otros siete proyectos\u2026<\/p>\n <\/p>\n Agencia FAPESP<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Un estudio brasile\u00f1o publicado en la revista PNAS describe algunos de los efectos que puede provocar la infecci\u00f3n causada por el SARS-CoV-2 en el sistema nervioso central. El referido trabajo, cuya versi\u00f3n preliminar (sin revisi\u00f3n por pares) se dio a conocer en el a\u00f1o 2020, fue uno de los primeros en demostrar que el virus […]<\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[9],"tags":[],"class_list":["post-114515","post","type-post","status-publish","format-standard","category-opinion"],"acf":{"antetitulo":""},"yoast_head":"\n